Un antibiótico antiguo puede combatir la farmacorresistente en tuberculosis
Durante décadas, los antibióticos han ayudado a frenar la tuberculosis y han salvado incontables millones de vidas. Pero sus límites se están probando seriamente, ya que la tendencia de la bacteria a mutar ha llevado a un aumento constante de cepas resistentes a los medicamentos. Sin nuevos medicamentos, los científicos temen que la tuberculosis, considerada en gran medida una enfermedad controlable, no siga siéndolo.
En busca de nuevos antibióticos, los científicos de Rockefeller han encontrado un compuesto existente, producido naturalmente por una bacteria. Su investigación, publicada en Proceedings of the National Academy of Sciences , aclara cómo la sorangicina A, descubierta por primera vez en la década de 1980, puede destruir incluso las bacterias resistentes a los antibióticos que causan la tuberculosis.
Los hallazgos sugieren que el compuesto puede ser un buen candidato para un mayor desarrollo como antibiótico de primera línea para la tuberculosis.
“La sorangicina inhibe las cepas regulares de la misma manera que la rifampicina, una de las opciones principales para los antibióticos contra la tuberculosis. Pero ahora mostramos que, a través de un mecanismo diferente, también atrapa aquellas variantes que escapan a la rifampina ”, dice Elizabeth Campbell , profesora asociada de investigación en Rockefeller.
Antibiótico de doble acción
El antibiótico rifampicina actúa bloqueando la ARN polimerasa (RNAP), una enzima crucial para la supervivencia de las bacterias. Esta enzima camina a lo largo de una hebra de ADN, utilizando la información genética para construir una molécula de ARN, un nucleótido a la vez. La rifampicina se inserta en la cavidad de uno de los bolsillos de RNAP y obstruye físicamente el camino de la molécula de ARN cuando no tiene más de dos o tres nucleótidos de longitud. Sin los planos de ARN adecuados, la bacteria no puede producir nuevas proteínas y muere.
Las bacterias resistentes a la rifampicina tienen mutaciones que cambian la estructura de esa bolsa amigable con la rifampicina en la RNAP. Para encontrar un fármaco alternativo para estas cepas, los investigadores han estado buscando moléculas que encajen en otras bolsas de RNAP bacteriano.
A primera vista, la sorangicina no parece un candidato probable ya que se dirige al mismo bolsillo de RNAP que la rifampicina. Pero parece funcionar de todos modos: hace unos años, Campbell y otros descubrieron que algunas de las cepas que habían desarrollado resistencia a la rifampina todavía eran vulnerables a la sorangicina.
Flexible y temprano
En el nuevo estudio, los investigadores utilizaron cristalografía para visualizar las interacciones entre la sorangicina y el bolsillo de RNAP en bacterias mutantes. Descubrieron que la misma mutación que repele la rifampicina del bolsillo también crea una tapa molecular flexible en el bolsillo, que se mueve para dejar entrar la sorangicina.
Luego, los investigadores utilizaron microscopía crioelectrónica para ver qué sucede cuando la sorangicina se une a la RNAP. En las bacterias normales no resistentes, la sorangicina acorta la producción de ARN, de forma similar a la rifampicina. Pero en las cepas mutantes, la sorangicina atrapó al RNAP en una etapa inesperada de transcripción, antes de que siquiera comience la producción de moléculas de ARN. “Esto fue sorprendente”, dice Campbell. “Nos dice que analicemos todas las etapas del proceso al diseñar nuevos antibióticos”.
Muchos pacientes con tuberculosis tienen otros problemas de salud que requieren medicación, como el VIH. El tratamiento de estos pacientes puede resultar complicado porque la rifampicina reduce la eficacia de otros medicamentos al acelerar su metabolismo. Los estudios de laboratorio revelaron que la sorangicina tiene un efecto más suave sobre las enzimas involucradas en el metabolismo de los fármacos. “Si la sorangicina se puede convertir en un medicamento, podría ser especialmente útil para las personas con comorbilidades”, dice Campbell.
